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SEP: l'ozanimod supérieur à l'interféron sur le risque de poussées dans deux phases III

(Par Luu-Ly DO-QUANG, au congrès ECTRIMS/ACTRIMS)
PARIS, 30 octobre 2017 (APMnews) - L'ozanimod (Celgene) a réduit le taux annualisé des poussées de manière plus importante que l'interféron (IFN) bêta-1a en intramusculaire (Avonex*, Biogen) après un an et deux ans de traitement chez des patients atteints de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récidivante, selon les résultats de deux essais cliniques de phase III présentés au congrès conjoint ECTRIMS/ACTRIMS (European/Americas Committees on Treatment and Research in Multiple Sclerosis), en fin de semaine dernière à Paris.
Celgene avait annoncé que les études SUNBEAM et RADIANCE étaient positives en février et en mai, sans détailler les résultats, rappelle-t-on (cf dépêche du 17/02/2017 à 15:42 et dépêche du 22/05/2017 à 16:59).
Vendredi lors d'une session orale consacrée aux nouveautés dans la prise en charge de la SEP rémittente-récidivante, le Pr Giancarlo Comi de l'université Vita-Salute San Raffaele à Milan a présenté les résultats de SUNBEAM, qui a évalué deux doses d'ozanimod oral, à 0,5 mg et 1 mg par jour, en double aveugle contre placebo contre l'IFN bêta-1a à 30 µg en injection intramusculaire auprès de 1.346 patients.
Les résultats de RADIANCE ont été présentés samedi en session late-breaking par le Dr Jeffrey Cohen de la Cleveland Clinic (Ohio). Dans cet essai, ce sont 1.320 patients qui ont été randomisés de la même manière, avec des caractéristiques à l'inclusion similaires à celles des patients de SUNBEAM.
Les patients inclus avaient 35 ans en moyenne, avec notamment en moyenne un score de handicap EDSS de 2,6 points et 1,3 poussée dans l'année précédant l'inclusion. Ils étaient entre 28% et 33% selon les groupes a avoir reçu auparavant un traitement de fond.
Parmi les critères d'exclusion figuraient une fréquence cardiaque inférieure à 55 battements par minute. L'ozanimod appartient à la famille des modulateurs des récepteurs à la sphingosine 1-phosphate (S1P), dont le chef de file est le fingolimod (Gilenya*, Novartis). Ce dernier à des effets cardiaques connus, rappelle-ton. Pour tous les patients sous ozanimod, la première dose administrée était de 0,25 mg.
Selon l'analyse en intention de traiter des données, le critère principal d'évaluation a été atteint dans SUNBEAM: après un an de traitement, le taux annualisé des poussées était de 0,241 chez les patients traités par ozanimod à 0,5 mg et de 0,181 avec la dose de 1 mg, contre 0,360 chez ceux ayant reçu l'IFN, soit des réductions statistiquement significatives de respectivement 31% et 48%.
Dans RADIANCE, le taux annualisé des poussées après deux ans de traitement était de 0,218 chez les patients traités par ozanimod à 0,5 mg et de 0,172 avec la dose de 1 mg, contre 0,276 chez ceux traités par IFN, soit des diminutions significatives de respectivement 21% et 38%.

Critères secondaires atteints

Les critères secondaires étaient aussi atteints dans les deux études. Dans SUNBEAM, le nombre moyen de lésion prenant le gadolinium (Gd+) était de 0,287 avec l'ozanimod à 0,5 mg et de 0,160 à la dose de 1 mg après un an de traitement, contre 0,433 lésion avec l'IFN, soit des réductions significatives de respectivement 34% et 63%. Dans RADIANCE, après deux ans, il y avait 0,197 lésion chez les patients traités par ozanimod à 0,5 mg et 0,176 à la dose de 1 mg, contre 0,373 dans le groupe IFN, soit des réductions significatives également, de respectivement 47% et 53%.
Les résultats étaient similaires pour le nombre de nouvelles lésions ou de lésions élargies en T2, avec, dans SUNBEAM, 2,139 lésions en moyenne chez les patients traités par ozanimod à 0,5 mg et 1,465 lésion à 1 mg, contre 2,836 lésions dans le groupe sous IFN, soit des diminutions significatives de respectivement 25% et 48% après un an de traitement. Dans RADIANCE, on observe 2,002 lésions après deux ans de traitement par ozanimod à 0,5 mg et 1,835 avec la dose de 1 mg, contre 3,183 chez ceux recevant l'IFN, soit des baisses de respectivement 34% et 42%.
La perte de volume cérébral était aussi moins importante chez les patients traités par ozanimod dans SUNBEAM, que ce soit pour le volume total (-12% avec la dose de 0,5 mg et -33% avec celle de 1 mg par rapport à l'IFN), le volume de substance grise corticale (-61% et -84% respectivement) et le volume thalamique (-34% et -39% respectivement).
La même tendance est observée après deux ans de traitement dans RADIANCE, avec une perte de volume cérébral inférieure de 25%-27% chez les patients traités par ozanimod par rapport à ceux recevant l'IFN, de 57%-58% pour le volume de substance grise corticale et de 30%-32% pour le volume thalamique.
Le Pr Comi a aussi rapporté des résultats pour la survenue du handicap confirmé sur 3 mois, avec une réduction du risque de 11% avec l'ozanimod à 0,5 mg et de 31% à la dose de 1 mg par rapport à l'IFN à 15 mois de suivi. Mais l'analyse statistique porte sur les données poolées de SUNBEAM et RADIANCE. Celle-ci ne met pas en évidence de différence significative, avec une tendance à une réduction du risque de handicap à 24 mois, de 5% et 17%.

L'ozanimod globalement bien toléré

Concernant la sécurité et la tolérance, il apparaît notamment dans SUNBEAM que des événements indésirables graves sont survenus chez 1,5% des patients traités par ozanimod à 0,5 mg et 2,9% à 1 mg, contre 3,6% parmi ceux recevant l'IFN. Au cours des deux ans de RADIANCE, l'incidence est de respectivement 7,1% et 6,5%, contre 6,4%.
Le taux d'arrêt du traitement à cause des événements indésirables était de 1,5% et de 2,9% avec l'ozanimod, contre 3,6% avec l'IFN dans SUNBEAM. Ces taux étaient de respectivement 3,2%, 3% et 4,1% dans RADIANCE.
Le Dr Cohen a signalé un décès chez un patient recevant l'ozanimod à 0,5 mg dans RADIANCE mais qui a été considéré sans lien avec le traitement par les investigateurs.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec l'ozanimod sont des rhinopharyngites, chez 6,7%-9,7% des patients dans SUNBEAM et 13,4%-15,7% dans RADIANCE, contre respectivement 8,1% et 10,9% avec l'IFN, des céphalées (6%-7,6% et 10,1%-12,5% vs 5,6% et 12%), une élévation des enzymes hépatiques (2,6%-4,5% et 6%-6,6-% vs 1,8% et 4,5%), un syndrome grippal (3,8%-4% et 5,9%-6,2% vs 51% vs 48,9%), une élévation de la gamma-glutamyl transférase (2,2%-3,3% et 3,6%-5,8% vs 0,4% et 2%) et des infections urinaires (1,8%-3,8% et 4,4%-5% vs 2,2% et 3,9%).
Des douleurs lombaires étaient par ailleurs rapportées chez au moins 2% des patients dans SUNBEAM (2,2%-3,8% dans le groupe ozanimod vs 2% avec l'IFN) mais n'apparaissent pas dans RADIANCE, dans laquelle le seuil a été portée à 5% pour présentation des effets indésirables les plus fréquents.
Mais dans RADIANCE, une hypertension a été rapportée par 4,6%-5,5% des patients sous ozanimod, contre 3,2% dans le groupe IFN, ainsi que des pharyngites (3,9%-5,5% vs 3,4%).
Concernant le profil de sécurité cardiaque, dans SUNBEAM, aucun patient n'a vu sa fréquence cardiaque passée en dessous de 45 bpm, a souligné le Pr Comi. La baisse la plus élevée observée en position allongée était de 1,8 bpm, cinq heures après la prise du traitement. Aucun cas de bloc atrioventriculaire de degré 2 ou plus n'a été rapporté.
Dans RADIANCE en revanche, la fréquence cardiaque est passée en dessous de 45 bpm, entre 40 et 45 bpm, sans symptôme, chez un patient sous ozanimod à 0,5 mg et 3 à la dose de 1 mg (contre aucun dans le groupe IFN). La réduction maximale observée en position allongée était de 0,6 bpm, cinq heures après la prise du médicament.
Lors de la première dose d'ozanimod, un patient a rapporté une bradycardie et des vertiges, avec une fréquence cardiaque de 44 bpm. Il avait des antécédents de dystonie végétative vasculaire de type hypotensive et une fréquence cardiaque de 48 pbm avant la prise de la première dose. Il a pu poursuivre l'étude.
Le risque infectieux de l'ozanimod était similaire à celui de l'IFN; aucun cas grave d'infection n'est survenu.
Globalement, ces données indiquent que l'ozanimod a un profil bénéfice/risque favorable dans la SEP récurrente-rémittente, avec un effet supérieur à celui de l'IFN bêta-1a en intramusculaire sur les poussées, ont conclu les chercheurs.
Sur la base de ces données, Celgene estime que l'ozanimod a "le potentiel d'être une nouvelle option thérapeutique orale" dans la SEP, a commenté Terrie Curran, responsable du département inflammation et immunologie du groupe, dans un communiqué publié samedi. Le composé a une action sélective des récepteurs de sous-types 1 et 5 de la S1P.
La société américaine prévoit de déposer une demande d'homologation aux Etats-Unis d'ici la fin de l'année et en Europe au premier semestre 2018.
ld/gb/APMnews

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