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L'ibrutinib pourrait améliorer l'efficacité des CAR-T dans la leucémie lymphoïde chronique

(Par François BOISSIER, au congrès de l'ASH)
SAN DIEGO (Californie), 3 décembre 2018 (APMnews) - L'efficacité du traitement par cellules CAR-T dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC) pourrait être augmentée par l'association avec la thérapie ciblée ibrutinib (Imbruvica*, Janssen, groupe Johnson & Johnson), suggèrent des études présentées dimanche au congrès de l'American Society of Hematology (ASH) à San Diego.
La stratégie CAR-T consiste à modifier des lymphocytes T pour cibler des cellules tumorales. Il s'agit d'une thérapie génique ex vivo: on introduit dans les lymphocytes un vecteur contenant un gène d'un récepteur modifié par ingéniérie génétique. Ce récepteur antigénique chimérique (CAR) va orienter l'activité des lymphocytes vers un antigène tumoral précis, rappelle-t-on.
La majorité des essais de CAR-T réalisés jusqu'à présent utilisent des CAR-T ciblant l'antigène CD19. Les études ont surtout porté sur des leucémies aiguës lymphoblastiques et des lymphomes, mais des essais on aussi été conduit dans la LLC, notamment une étude avec le CAR-T JCAR014 (Juno, groupe Celgene) (cf dépêche du 03/08/2017 à 16:04).
Dans cet essai qui portait sur des patients en échec après l'ibrutinib, Jordan Gauthier du Fred Hutchinson Cancer Research Center à Seattle et ses collègues ont conduit une analyse comparant les patients qui avaient continué l'ibrutinib pendant le traitement par CAR-T puis au moins 3 mois après, et ceux qui ont arrêté l'ibrutinib.
Le chercheur a listé 4 arguments qui pouvaient faire supposer que poursuivre l'ibrutinib pourrait avoir un effet positif: il peut éviter la progression tumorale qui suit parfois l'arrêt de la thérapie ciblée, mobiliser les cellules leucémiques dans le sang (permettant de mieux les éliminer), améliorer le fonctionnement des cellules CAR-T et enfin diminuer le risque de syndrome de libération des cytokines, complication potentiellement grave de ce traitement.
Dans l'étude sur le JCAR014, 18 patient ont continué l'ibrutinib durant le traitement par CAR-T et 23 l'ont arrêté.
Le taux de réponse aux CAR-T a été supérieur dans le groupe continuant l'ibrutinib: 83% contre 65%. De plus, la proportion de patients qui ne présentaient plus de leucémie détectable dans la moelle osseuse par séquençage profond était plus élevée: l'association ibrutinib + CAR-T peut donc donner des réponses plus profondes.
Confirmant les hypothèses de départ, le chercheur a également montré que l'ibrutinib améliorait l'expansion des cellules CAR-T après leur administration, et qu'il prévenait les syndromes de libération des cytokines: aucun patient recevant l'ibrutinib n'a présenté cette complication, contre 25% des patients sans ce médicament.
Ces résultats sont corroborés par d'autres données, non comparatives et sur de petits nombres de patients, présentées par d'autres équipes durant la même session dimanche. Tanya Siddiqi du City of Hope National Medical Center à Duarte (Californie) a présenté les premiers résultats de l'essai TRANSCEND CLL 04 sur 16 patients.
Ces patients résistants à plusieurs traitements dont l'ibrutinib ont continué ce médicament durant le traitement par CAR-T et 81% ont présenté une réponse, dont 43% de réponse complète. Ces réponses duraient jusqu'à au moins 6 mois pour les patients ayant un suivi suffisant.
De façon similaire, un taux de réponse de 71% dont 43% de réponse complète a été présenté par Saar Gill de l'université de Philadelphie dans une étude évaluant le CAR-T CTL119 (Novartis) en association avec l'ibrutinib. Parmi les réponses complète, 78% étaient associées à une absence de maladie résiduelle, montrant qu'on obtient des réponses profondes avec cette stratégie de traitement.
Cette stratégie d'association pour "booster" les CAR-T doit maintenant être évaluée dans des essais comparatifs de plus grande taille.
fb/eh/APMnews

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