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Prudence avec l'ustékinumab chez les patients à risque cardiovasculaire

(Par Luu-Ly DO-QUANG, au congrès de la Société française de dermatologie)
PARIS, 13 décembre 2018 (APMnews) - L'ustékinumab (Stelara*, Janssen, groupe Johnson & Johnson) semble associé à un risque de syndrome coronarien aigu (SCA) et d'accident vasculaire cérébral (AVC) chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé, confirme une étude présentée jeudi aux Journées dermatologiques de Paris (JDP).
L'ustékinumab est un anticorps monoclonal dirigé contre les interleukine 12 et 23 (IL-12/23) commercialisé depuis mars 2010. Il est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère, le rhumatisme psoriasique et, depuis novembre 2015, dans la maladie de Crohn, a rappelé Florence Poizeau de l'équipe REPERES à Rennes (université de Rennes 1/CHU/EHESP), jeudi lors d'une session orale du congrès de la Société française de dermatologie (SFD).
Peu après la commercialisation, une méta-analyse des essais cliniques sur l'ustékinumab publiée dans le JAMA en 2011 a alerté sur un possible risque d’événements cardiovasculaires graves, qui pourrait être un effet de classe (cf dépêche du 24/08/2011 à 00:01).
L'ustékinumab est le seul représentant de sa classe puisqu'AbbVie (alors Abbott) a retiré, en janvier 2011, la demande d'homologation déposée pour le briakinumab (cf dépêche du 14/01/2011 à 15:36), a poursuivi la chercheuse. En phase III, des cas d'événements cardiovasculaires graves étaient également survenus dans le groupe des patients recevant cet anticorps anti-IL12/23 et présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, rappelle-t-on (cf dépêche du 11/10/2010 à 16:44).
Depuis, aucun travail n’a été mené pour confirmer ou infirmer ce risque potentiel pour lequel "il existe un rationnel". L'ustékinumab pourrait déstabiliser les plaques d’athérome par son action inhibitrice des lymphocytes Th17 et induire des événements cardiovasculaires graves précoces.
Pour vérifier ce risque potentiel, les chercheurs ont utilisé le système national d’information inter-régimes de l'assurance maladie (Sniiram) pour identifier les patients traités par ustékinumab.
Parmi 9.290 patients exposés à l'ustékinumab entre avril 2010 et décembre 2016, un total de 179 événements cardiovasculaires graves ont été inclus, dont 52 infarctus du myocarde avec hospitalisation en soins intensifs et 46 AVC ischémiques, retenus pour l'analyse principale.
Les chercheurs ont réalisé une analyse cas-contrôles ajustée sur la tendance temporelle, examinant la période d'initiation de l'ustékinumab pour chaque patient ayant fait un événement cardiovasculaire grave, soit au cours de la période de référence entre 12 mois et 6 mois avant la survenue de l'événement, soit au cours de la période à risque, dans les 6 mois précédant la survenue de l'accident.
L'analyse, qui a porté sur un total de 98 patients avec un événement cardiovasculaire grave survenu avant, pendant ou après la cure, et 392 témoins, montre que le risque relatif rapproché (OR) est de 2,4 mais sans être statistiquement significatif.
En supposant que la déstabilisation des plaques d'athérome ne pourrait intervenir qu'en cas de plaques pré-existantes, les chercheurs ont examiné l'effet de l'initiation de l'ustékinumab selon le niveau de risque cardiovasculaire du patient. Le risque était considéré comme élevé avec la présence d'antécédents cardiovasculaires ou d'au moins deux facteurs de risque parmi l'âge, une hypertension artérielle, une dyslipidémie, un diabète, un tabagisme et une obésité.
Ils ont effectué une analyse stratifiée sur ce risque, identifiant 22 patients à faible risque cardiovasculaire et 76 à risque élevé. Chez les premiers, l'OR n'était pas significatif tandis qu'il était de 4,2 et significatif pour les seconds, a rapporté Florence Poizeau.
Ce risque accru d'événements cardiovasculaires graves associé à l'initiation d'ustékinumab dans les 6 mois précédents chez les patients à risque cardiovasculaire élevé persistait dans les analyses de sensibilité.

Surveiller les autres biothérapies agissant sur la voie Th17

Ces résultats suggèrent que l'ustékinumab a un "effet déclencheur" de SCA et d'AVC dans les mois qui suivent son initiation, uniquement chez les patients à risque cardiovasculaire élevé, en cohérence avec l’hypothèse physiopathologique de déstabilisation des plaques d’athérome, a conclu la chercheuse.
Des mesures de prudence semblent nécessaire dans la prescription d’ustékinumab chez des personnes à risque cardiovasculaire. Il faudrait envisager une vigilance pro-active sur les autres biothérapies impliquant la voie lymphocytaire Th17, récemment commercialisées qui ciblent l'IL-17A (le sécukinumab, Cosentyx*, Novartis et l'ixékizumab, Taltz*, Lilly), l'IL17-RA (le brodalumab, Kyntheum*, Leo Pharma) et l'IL23 (le guselkumab, Tremfya*, J&J) , a-t-elle ajouté.
Dans la salle, l'auditoire a salué ce "travail attendu". Interrogée sur la période à risque, Florence Poizeau a précisé qu'elle était plutôt entre 2 mois et 6 mois après l'initiation de l'ustékinumab. Elle a par ailleurs répondu que les données de pharmacovigilance semblaient indiquer très peu de déclarations, qui étaient difficiles à interpréter.
Ces résultats pourraient être complétés en incluant l'analyse d'autres classes de biothérapies, en particulier les anti-TNF, ce qui permettrait d'avoir un contrôle actif, a fait observer un des présidents de séance.
ld/eh/APMnews

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