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Mediator*: histoire d'un médicament et d'une affaire (chronologie)

PARIS, 18 septembre 2019 (APMnews) - Mediator* (benfluorex) a été commercialisé en France par les laboratoires Servier pendant 33 ans, de 1976 jusqu'à son interdiction en 2009.
Le procès pénal visant principalement Servier et l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), s'ouvre lundi 23 septembre, au tribunal de grande instance (TGI) de Paris pour six mois, neuf ans après le dépôt des premières plaintes (cf dépêche du 18/09/2019 à 16:10 et dépêche du 18/09/2019 à 16:16), alors qu'une très large majorité de victimes ont été indemnisées par Servier (cf dépêche du 18/09/2019 à 16:16).
Dans l'Hexagone, 145 millions de boîtes de Mediator* ont été vendues, exposant environ 5 millions de personnes à des risques de valvulopathies cardiaques et d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP).

Un anorexigène positionné dans le traitement du diabète et des dyslipidémies

  • Mars 1971: création de la dénomination commune internationale (DCI) benfluorex
  • 30 août 1973: Servier demande de changer la DCI du benfluorex pour enlever le suffixe "orex", propre aux anorexigènes. Cette demande est rejetée en 1974 par l'Organisation mondiale de la santé (OMS)
  • 1974: obtention de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) pour trois indications: troubles du métabolisme des lipides, des glucides et "glucido-lipidiques athérogènes"
  • 1er septembre 1976: mise sur le marché de Mediator*
  • Septembre 1993: étude de pharmacocinétique interne dite "Gordon" établissant qu’aux doses thérapeutiques, les trois médicaments de Servier Mediator*, Isoméride* (dexfenfluramine) et Pondéral* (fenfluramine), exposent à la même dose du principal métabolite actif, la norfenfluramine (cf dépêche du 12/06/2017 à 10:48 et dépêche du 22/05/2013 à 20:26)

Mediator* échappe aux multiples alertes visant Pondéral* et Isoméride*

  • Décembre 1993: les cas d’HTAP observés chez des utilisatrices d’Isoméride* et Pondéral* à l’hôpital Antoine Béclère (AP-HP, Clamart, Haut-de-Seine) sont publiés dans le British Heart Journal (cf dépêche du 08/12/1993 à 00:00)
  • 28 avril 1995: présentation au comité technique de pharmacovigilance de l’étude IPPHS, montrant une corrélation entre HTAP et exposition à Pondéral* et Isoméride*, et de l’enquête nationale sur les anorexigènes confiée au centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Besançon (cf dépêche du 28/08/1996 à 00:00, dépêche du 25/02/2011 à 12:42)

Des alertes de pharmacovigilance ignorées

  • Décembre 1997: la revue médicale indépendante Prescrire invite à reconsidérer le maintien sur le marché de Mediator* et sa prise en charge par l’assurance maladie. La revue réitérera ses alertes en 1999, 2003, 2005, 2006, 2008 et 2009 (cf dépêche du 19/01/2006 à 17:00)
  • Septembre 1998: les médecins-conseils nationaux des trois régimes d'assurance maladie (régimes général, des indépendants et agricole) alertent dans un courrier l’Agence du médicament sur l’utilisation hors AMM "non contrôlée" de Mediator* comme anorexigène (cf dépêche du 20/12/2010 à 08:19). L’union régionale des caisses d'assurance maladie (Urcam) de Bourgogne a chiffré l’ampleur du hors-AMM à 35% (cf dépêche du 10/07/1998 à 10:40)
  • 17 février 1999: premier signalement d’un cas de valvulopathie sous Mediator* seul du Dr Georges Chiche au CRPV de Marseille (cf dépêche du 17/01/2011 à 06:07)
  • 18 juin 1999: l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps, devenue l'ANSM en 2012) transmet aux autorités européennes un cas d'HTAP sous Mediator* seul
  • Février 2003: publication d’un cas de valvulopathie sous Mediator* en Espagne
  • Mars-mai 2003: Servier retire le benfluorex des marchés espagnol et italien
  • 7 juin 2005: examen en comité technique de pharmacovigilance des résultats de l’enquête du CRPV de Besançon sur des cas d’HTAP et d’effets neuropsychiatriques associés à Mediator* (cf dépêche du 21/06/2007 à 11:00)
  • Juin 2006: la Commission nationale de pharmacovigilance demande la réévaluation du rapport bénéfices-risques de Mediator*

L'alerte lancée par le Dr Irène Frachon aboutit au retrait du marché

  • Octobre 2008: présentation de 5 cas d’HTAP et 1 de valvulopathie sous Mediator* par Irène Frachon au congrès de la Société européenne de pneumologie (cf dépêche du 14/10/2008 à 16:53)
  • 29 septembre 2009: présentation à la Commission nationale de pharmacovigilance des résultats préliminaires de l’étude cas-témoins du CHU de Brest d’Irène Frachon et de l’étude REGULATE de Servier
  • 20 juillet 2010: retrait de l’AMM européenne

La question du nombre de morts enflamme la presse française

  • 24 août 2010: publication de la tribune du député Gérard Bapt (PS, Haute-Garonne) "Mediator*: combien de morts?" dans le journal Le Monde
  • 14 octobre 2010: Le Figaro, sous la plume d’Anne Jouan, publie les résultats de l’étude estimant le nombre de morts entre 500 et 1.000
Extrait de l'article d'Anne Jouan paru dans Le Figaro le 14 octobre 2010
  • 16 novembre 2010: l’Afssaps appelle les personnes exposées à Mediator* à consulter leur médecin, en vue d’une éventuelle échocardiographie. Des courriers sont envoyés par la Caisse nationale d'assurance maladie des travailleurs salariés (Cnamts) en décembre et janvier 2011 (cf dépêche du 16/11/2010 à 12:52 et dépêche du 30/11/2010 à 12:12)

Neuf ans d'instruction et de batailles pour l'indemnisation des victimes

  • 13 décembre 2010: ouverture d’une enquête préliminaire confiée à l’Office central de lutte contre les atteintes à l’environnement et à la santé publique (Oclaesp) (cf dépêche du 24/11/2010 à 18:40)
  • 20 décembre 2010: le nombre de décès attribuables à Mediator* revu à la hausse par une étude de l’Inserm, entre 1.000 et 2.000 morts (cf dépêche du 20/12/2010 à 08:19)
  • 14 janvier 2011: citation directe pour tromperie aggravée déposée par Me François Honnorat et Charles Joseph-Oudin au nom de six familles (cf dépêche du 17/01/2011 à 10:38)
A gauche, les représentants de l'Igas lors de la conférence de presse: Anne-Carole Bensadon, Pierre Boissier (chef de l'Igas), Aquilino Morelle et Etienne Marie. Xavier Bertrand a ensuite pris la parole (à droite). Luc Seba/Cocktail santé
  • 18 février 2011: ouverture de l’information judiciaire des chefs de tromperie sur les qualités substantielles […], tromperie aggravée, prise illégale d’intérêt, participation illégale d’un fonctionnaire dans une entreprise contrôlée. Une autre est parallèlement ouverte sur les faits de "blessures et homicides involontaires".
  • 30 juillet 2011: publication de la loi de finance rectificative créant le fonds d’indemnisation des victimes de Mediator* rattaché à l’Oniam (Office national d'indemnisation des accidents médicaux). Le décret décrivant le collège d’experts est publié le 4 août (cf dépêche du 01/08/2011 à 10:40 et dépêche du 04/08/2011 à 10:32)
  • 2 août 2011: réquisitoires supplétifs des chefs notamment d'escroquerie sur plaintes de la Cnamts et de la Mutualité française, pour lesquelles le préjudice est estimé à plusieurs centaines de millions d'euros (cf dépêche du 09/03/2011 à 08:35)
  • 14 mai 2012: ouverture du procès sur citation directe pour "tromperie aggravée" au TGI de Nanterre, lequel est aussitôt reporté pour régler une des questions prioritaires de constitutionnalité (QPC) posées par Servier (cf dépêche du 21/05/2012 à 15:08)
  • Décembre 2012: première démission au collège d’expert Mediator* de l’Oniam. Seules 33 victimes avaient alors été indemnisées (cf dépêche du 06/12/2012 à 16:35)
  • 12 avril 2013: le procureur François Molins présente le rapport d’expertise ordonné par le pôle de santé publique qui évalue entre 1.500 et 2.000 le nombre de décès attribuables à Mediator* (cf dépêche du 12/04/2013 à 13:28)
  • Avril 2013: jonction de l’information judiciaire pour trafic d’influence visant l’ancien PDG de l’Inserm Claude Griscelli et la sénatrice UMP Marie-Thérèse Hermange
  • Novembre 2013: jonction de cas de centaines de victimes au dossier ouvert au TGI de Paris pour homicides involontaires
  • 19 avril 2016: deuxième avis de fin d’information judiciaire. Dans le délai légal, Servier formule plusieurs demandes d’actes, toutes rejetées
  • 20 septembre 2017: la Cour de cassation confirme un arrêt de la cour d’appel de Versailles et retient le caractère défectueux de Mediator* dès 1997 (cf dépêche du 20/09/2017 à 18:40)
  • 17 octobre 2018: la Cour de cassation ordonne le dessaisissement du tribunal correctionnel de Nanterre au profit du TGI de Paris. La jonction de la procédure sur citation directe sera examinée à l’ouverture du procès (cf dépêche du 06/07/2018 à 15:04)
  • 23 septembre 2019: ouverture du procès au TGI de Paris
vib/nc-ab/APMnews

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