(Par Luu-Ly DO-QUANG, au TGI de Paris)
PARIS, 18 novembre 2019 (APMnews) - La défense de Servier a démêlé jeudi, devant le tribunal de grande instance (TGI) de Paris, différentes procédures réglementaires relatives à Mediator* (benfluorex, Servier) survenues dans les années 1990, mettant à mal des accusations de l'inspection générale des affaires sociales (Igas) qui visaient aussi une cadre de l'ex-Agence du médicament.
La 31e chambre correctionnelle du TGI de Paris entendait notamment jeudi après-midi Arielle North, ancienne adjointe au directeur de l'évaluation à l'Agence du médicament (devenue Afssaps puis ANSM), Jean-Michel Alexandre, interrogé le matin même pendant seulement une heure en raison de son état de santé (cf dépêche du 14/11/2019 à 16:43).
Cette pharmacienne de formation, âgée de 75 ans, a débuté sa carrière au ministère de la santé et a rejoint l'équipe de Jean-Michel Alexandre en 1992 avant de le suivre à l'Agence du médicament, créée en 1993. Elle était chargée du réglementaire jusqu'en 1998 puis a poursuivi sa carrière à la Commission européenne et à l'Agence européenne du médicament (EMA) jusqu'à sa retraite.
Citée comme témoin par Servier et le parquet, Arielle North a été interrogée pendant près de trois heures, avec insistance, sur les années 1995-1997, parfois malmenée par des avocats de la partie civile. Ces derniers se sont montrés agacés par sa mémoire défaillante et le manque de clarté dans ses explications.
Les noeuds se sont démêlés en fin d'audience avec l'intervention de Me Etienne Kowalski, l'un des conseils de Servier, écartant notamment un acte qualifié d'"illicite par l'Igas" dans son rapport de 2011 sur Mediator* (cf dépêche du 17/01/2011 à 06:03). L'Igas avait pointé un "retournement complet" de l'agence en relevant un courrier d'août 1997 qui informait Servier qu'il pouvait maintenir l'indication dans le diabète alors qu'en avril 1997 elle lui notifiait que seule l'indication dans l'hypertriglycéridémie était validée.
Lors de son interrogatoire, répondant davantage par déduction, elle a eu l'intuition, qui a été confirmée, que "toutes les procédures se catapultaient, se croisaient".
Dans les années 1980-1990, Mediator* fait l'objet de plusieurs procédures en parallèle à l'Agence du médicament, rebaptisée Afssaps en 1999.
Tout d'abord, dans le cadre d'une directive européenne, le médicament de Servier est concerné par une procédure de validation de l'ensemble des autorisations de mise sur le marché (AMM) délivrées avant 1976, soit quelque 6.000 médicaments examinés par tranche selon les différentes classes pharmacothérapeutiques.
Mediator* est concerné par la première tranche des médicaments cardiovasculaires et en 1987, l'indication validée est restreinte à celle d'adjuvant du régime adapté dans les hypertriglycéridémies. Au même moment, Servier se fait confirmer par l'agence que la seconde indication dans le diabète doit être examinée dans la tranche concernant l'endocrinologie, prévue en juin 1989. Ce travail prend du retard et Servier dépose, en janvier 1990, sa demande de validation d'indication dans le diabète pour Mediator*, qui n'est examinée que fin 1995!
En parallèle survient le renouvellement quinquennal de l'AMM pour Mediator* en 1989 puis, curieusement, en 1992 puis 1997 concernant la période examinée au tribunal. Il s'agit alors d'une procédure exclusivement administrative, qui fait "le bilan" des cinq dernières années écoulées", a rappelé Arielle North.
Sur la période d'intérêt se met aussi en place un projet de mise en conformité des notices et étiquetages, a pointé Me Kowalski.
La présidente du tribunal, la procureure, puis des avocats des parties civiles et ceux, pour la défense, de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), ont interrogé Arielle North en particulier sur un avis défavorable à Servier de la commission d'AMM en février 1995, un courrier de l'agence qui le lui notifie en mars 1995, une réunion de concertation en septembre 1995 organisée après recours gracieux du laboratoire, l'avis défavorable d'un groupe de travail en décembre 1995 puis encore une lettre de l'agence en avril 1997 notifiant l'AMM avec la seule indication dans l'hypertriglycéridémie et enfin, un courrier en août 1997, mentionnant cette fois aussi l'indication comme adjuvant antidiabétique dans la notice.
Arielle North a répété ne pas se souvenir à cause d'"une charge de travail énorme", mais a supposé que le laps de temps entre février 1995 et avril 1997 pouvait s'expliquer par le nombre de produits examinés et un délai de 18 mois octroyé aux industriels pour rassembler les éléments nécessaires à la validation de leur(s) médicament(s).
"Je suppose que quelque chose s'est passé, que des études ont été demandées, ce qui a finalement été le cas." Servier avait bien un programme clinique en cours dans le diabète, avec notamment l'étude Del Prato, dont les résultats en 1998 ne lui ont pas permis d'obtenir l'indication pleine et entière comme traitement antidiabétique, rappelle-t-on.
Arielle North a insisté sur cette note qu'elle avait rédigée mais qui avait déjà disparu lorsqu'un bilan du dossier Mediator* a été réalisé à l'Afssaps en 2000. "Je suppose qu'il y avait une bonne raison. Cette note expliquait pourquoi", a-t-elle estimé. Mais "aucune note ne saurait vous délier d'une décision de la commission d'AMM", a notamment rétorqué Me Sylvie Topaloff, avocate de victimes.
"La seule explication, c'est que vous avez fait une erreur!", a renchéri une autre avocate de victimes, Me Stella Bisseuil. Il a aussi été rappelé que Jean-Michel Alexandre avait mis en cause son adjointe lors de son audition par la mission d'information parlementaire sur Mediator* en 2011 (cf dépêche du 11/02/2011 à 12:25), mais qu'il était finalement revenu sur ses propos lors d'une confrontation.
Pour l'ANSM, Me Nathalie Schmelck a insisté sur le sens de l'avis défavorable de la commission d'AMM de 1995 à Mediator* dans le diabète et Arielle North, visiblement troublée, n'a su expliquer ni le maintien de cette indication ensuite dans le courrier d'août 1997 ainsi que dans la notice en annexe, ni l'absence du résumé des caractéristiques du produit (RCP) en annexe. "La notice ne vaut pas AMM et elle est en adéquation avec le produit qui est sur le marché. Si on maintient une notice, il y a une raison", s'est-elle défendue.
Cette raison, "c'est qu'on est allé un peu trop vite", a estimé Me Kowalski. "L'événement clé", c'est la commission d'AMM (CAMM) du 3 février 1995 en réponse à une demande de modification des propriétés pharmacologiques du RCP de Mediator* formulée à l'été 1994. "Ce n'est absolument pas une demande de validation. La CAMM se prononce uniquement sur demande de modifications et l'agence le notifie dans la lettre de mars 1995, c'est pour ça que vous ne compreniez pas, madame North!"
La présidente du tribunal, Sylvie Daunis, a toutefois relevé que l'agence dit bien dans son courrier que l'indication soumise à la validation n'est pas justifiée. Mais poursuivant son argumentation, en s'appuyant sur des annexes du rapport Igas, l'avocat a aussi défendu que la réunion de concertation organisée en septembre 1995 à l'agence porte sur cette demande de modifications de propriétés pharmacologiques.
Il a surtout souligné "un document peu exploité jusqu'ici", un avis de décembre 1995 du groupe de travail GTI 53, qui concerne "la validation de la 8e tranche endocrinologie" et sur l'indication de Mediator* en adjuvant du traitement du diabète. Il y est écrit "actuellement, la firme dispose toujours de l'AMM dans cette indication". Le GTI 53 proposait alors de la rejeter en raison de données d'efficacité insuffisantes et indiquait que Servier devait mettre en place un programme d'études, note-t-on.
Me Kowalski a ensuite produit le courrier de l'agence datant d'avril 1997, absent des annexes du rapport de l'Igas, où il est fait référence au "GTI 53" et à "la procédure de validation". L'agence y confirme que l'indication de Mediator* en adjuvant dans le traitement du diabète est rejetée en l'absence de données cliniques démontrant l'efficacité et y associe le RCP en annexe, avec uniquement l'indication dans l'hypertriglycéridémie.
"Et c'est rationnel quand on lit le compte rendu de la CAMM du 2 octobre 1998", a ajouté l'avocat. Il était alors question de l'étude Del Prato réalisée en réponse à l'agence afin de valider l'efficacité du benfluorex à la fois dans le cadre de la "validation de la tranche n°8 diabétologie" et de répondre à une demande extension d'AMM dans le diabète de type 2 déposée en mai 1998.
La lettre d'août 1997 confirmait à Servier qu'il pouvait "maintenir les mentions concernant l'indication thérapeutique du diabète" dans le cadre du programme de mise en conformité des notices et étiquetages à l'agence, "ce qui explique l'absence de RCP en annexe".
"J'étais étonnée de ne pas être en cohérence. Là ça me semble logique!", a commenté Arielle North, visiblement soulagée, sans que l'argumentation de Me Kowalski semble réveiller pour autant sa mémoire.
Un avis défavorable a finalement été émis à cette indication pleine et entière dans le diabète et la décision a été notifiée en avril 2000, note-t-on.
ld/nc/APMnews
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