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Immunothérapie des cancers: un taux élevé d'IL-8 diminue l'efficacité des anti-PD-1/PD-L1

LONDRES, 19 mai 2020 (APMnews) - Un taux élevé d'interleukine-8 (IL-8), une cytokine/chimiokine qui favorise le développement des tumeurs, diminue l'efficacité des immunothérapies par inhibiteurs de checkpoint, montrent deux équipes de chercheurs dans Nature Medicine.
Les immunothérapies par inhibiteurs de checkpoint ont amélioré le pronostic de différents types de cancers, mais tous les patients ne répondent pas à ce type de traitement et on manque de biomarqueurs permettant de prédire quels patients vont répondre, rappelle-t-on.
L'IL-8 (ou CXCL8) a différents modes d'action, avec notamment un effet pro-angiogénique et l'induction d'une dédifférenciation des cellules tumorales, ce qui favorise le processus métastatique, expliquent dans des articles séparés Kobe Yuen de Genentech (groupe Roche) à San Francisco et ses collègues et Kurt Schalper de l'université Yale à New Haven (Connecticut) et ses collègues. Des données préliminaires suggéraient un effet négatif sur l'efficacité des immunothérapies, ce que les deux équipes ont cherché à confirmer et préciser.

Survie diminuée quand l'IL-8 est élevée

Dans une étude, les chercheurs ont d'abord repris les résultats de l'étude IMvigor210 sur l'atézolizumab (Tecentriq*, Roche) dans le cancer de la vessie. Dans la cohorte 2 de cette étude, chez des patients qui ont reçu l'anticorps après échec d'au moins une chimiothérapie à base de platine, la médiane de survie s'élevait à 15,5 mois quand le taux d'IL-8 était bas et seulement 3,9 mois quand il était élevé.
C'était associé à des chances de réponse tumorale diminuées quand l'IL-8 était élevée.
Dans IMvigor211 dans le même cancer, une IL-8 élevée diminuait la survie à la fois chez les patients traités par atézolizumab et chez ceux traités par chimiothérapie.
Dans IMmotion150 dans le cancer du rein, une IL-8 élevée diminuait aussi l'efficacité de l'atézolizumab, avec une survie médiane de 30 mois alors que la médiane n'était pas atteinte à 40 mois quand l'IL-8 était basse. En revanche, malgré des tendances similaires, la différence selon le taux d'IL-8 n'était pas significative pour atézolizumab-bévacizumab et pour le sunitinib (Sutent*, Pfizer), notent les chercheurs.
Ils montrent aussi que des patients qui ont présenté une baisse de l'IL-8 durant le traitement par l'anti-PD-L1 ont eu une meilleure survie (alors que la baisse d'IL-8 durant la chimiothérapie n'a pas eu d'influence).
Les chercheurs ont tenté d'expliquer l'effet négatif de cette cytokine. L'IL-8 était exprimée principalement par les cellules myéloïdes intratumorales et elle était associée à une diminution de toute la machinerie de présentation des antigènes (qui est importante pour induire la réponse immunitaire contre la tumeur).
Ces résultats "suggèrent que des traitements ciblant l'IL-8 pourraient sensibiliser les tumeurs aux anti-PD-1/PD-L1", concluent les auteurs.
Dans l'attente de tels traitements, ils ont constaté qu'ajouter le bévacizumab, qui a une action anti-angiogénique, avait réduit l'impact négatif d'un taux élevé d'Il-8.
L'autre étude s'est intéressée à l'anti-PD-1 nivolumab (Opdivo*, Bristol-Myers Squibb) seul ou associé à l'anti-CTLA4 ipilimumab (Yervoy*, BMS) dans les études CheckMate 067 (mélanome), CheckMate 017 et 057 (cancer du poumon) et CheckMate 025 (cancer du rein).

Un intérêt potentiel pour des anti-IL-8 ou anti-IL-8R

Un taux élevé d'IL-8 était observé chez 27 à 34% des patients selon les études. Il était là aussi associé à une survie diminuée, l'effet étant le plus marqué avec nivolumab-ipilimumab dans le mélanome, avec une différence d'un facteur 3 dans les risques de décès (d’un facteur 2,6 avec l'anti-PD-1 seul et 2 avec l'anti-CTLA4 seul).
Dans le cancer du rein avec le nivolumab, il y avait aussi une multiplication par 2,6 du risque de décès en cas d'IL-8 élevée. L'impact était un peu moins important -bien que restant statistiquement significatif- dans le cancer du poumon non à petites cellules.
Les auteurs de cette étude estiment donc que l'IL-8 pourrait être à la fois un indicateur de pronostic et une cible de traitement. Des agents ciblant la cytokine ou son récepteur sont en développement, dont le BMS-986253, anticorps anti-IL-8 dont une évaluation en association avec le nivolumab a débuté.
(Nature Medicine, publication en ligne du 11 mai)
fb/ab/APMnews

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