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Alzheimer: effet positif de l'association dextrométhorphane + bupropion dans l'agitation (phase II/III)

MONTPELLIER, 4 novembre 2020 (APMnews) - L'association de dextrométhorphane et de bupropion (composé oral AXS-05, Axsome Therapeutics) semble efficace pour réduire l'agitation chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, selon des résultats d'une étude de phase II/III présentés mercredi en session orale du congrès virtuel Clinical Trials in Alzheimer's Disease (CTAD).
Jusqu'à 70% des malades d'Alzheimer développent des symptômes neuropsychiatriques parmi lesquels une agitation. Celle-ci semble liée à des dysfonctionnements des voies de signalisation des neurotransmetteurs comme la sérotonine, le glutamate, la noradrénaline, la dopamine, rappellent Cedric O'Gorman d'Axsome Therapeutics et ses collègues dans le résumé de leur communication.
L'agitation est un symptôme particulièrement éprouvant pour les malades puisqu'il est associé à une diminution de l'état fonctionnel, une accélération du déclin cognitif, une institutionnalisation plus précoce et une mortalité accrue, ainsi qu'à un fardeau plus lourd pour les aidants.
Face à cette situation, peu de traitements efficaces sont disponibles et les médecins se retrouvent à prescrire des médicaments hors autorisation de mise sur le marché (AMM), en particulier des antipsychotiques, qui ont des effets indésirables potentiellement graves.
Dans le composé AXS-05, le dextrométhorphane présente tout d'abord une activité antagoniste du récepteur glutamatergique NMDA mais aussi des activités agoniste du récepteur Sigma-1, inhibitrice des transporteurs de sérotonine et noradrénaline, antagoniste du récepteur nicotinique de l'acétylcholine et inhibitrice de l'activation microgliale, indiquent les auteurs.
Le bupropion sert à augmenter la biodisponibilité du dextrométhorphane mais possède aussi des activités propres inhibitrice de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine, et antagoniste du récepteur nicotinique de l'acétylcholine.
Dans cette étude multicentrique ADVANCE-1 de phase II/III, 366 patients ont été inclus, avec un diagnostic de maladie d'Alzheimer probable et une agitation cliniquement significative, puis ont été randomisés en double aveugle entre l'AXS-05, le bupropion seul et un placebo. Les doses d'AXS-05 ont été progressivement augmentées sur deux semaines pour atteindre 45 mg de dextrométhorphane et 105 mg de bupropion, deux fois par jour.
Lors d'une analyse intermédiaire préprogrammée des données par un comité indépendant, celui-ci a recommandé de ne plus proposer le bupropion seul et de poursuivre l'étude uniquement avec deux groupes.
L'analyse a porté sur des données provenant de 159 patients ayant reçu l'AXS-05, 158 le placebo et 49 le bupropion.
Après 5 semaines de traitement, il apparaît que les patients traités par AXS-105 ont présenté une réduction de leur agitation, mesurée sur l'inventaire de Cohen Mansfield, avec un score CMAI qui a baissé de 15,4 points par rapport au score à l'inclusion, contre -11,5 points avec le placebo, soit une différence statistiquement significative entre les deux groupes.
Cette différence est devenue significative après la première semaine de traitement.
Les chercheurs mettent en évidence également l'intérêt de l'association thérapeutique puisqu'avec le bupropion seul, le score CMAI a baissé de 10 points seulement après 5 semaines de traitement.
En outre, les résultats étaient cliniquement probants puisque près des trois quarts (73%) des patients recevant l'AXS-05 présentaient une réponse thérapeutique, c'est-à-dire une baisse d'au moins 30% de leur score CMAI, contre 57% dans le groupe placebo.
L'AXS-05 a également démontré sa supériorité statistique sur le placebo sur l'impression globale de changement de l'agitation évaluée par le clinicien (mADS-CGI).
L'AXS-05 n'a montré aucun effet positif sur le déclin cognitif des malades d'Alzheimer tel qu'évalué sur le MMSE ni d'effet délétère.
Le composé a par ailleurs été globalement bien toléré avec parmi les événements indésirables les plus fréquents, une somnolence (8,2% vs 4,1% avec le bupropion seul et 3,2% avec le placebo), des sensations de vertiges (respectivement 6,3%, 10,2% et 3,2%) et des diarrhées (4,4%, 6,1% et 4,4%). L'AXS-105 n'était pas associé à une sédation.
Le taux d'arrêts prématurés de l'étude à cause des événements indésirables était de 1,3% avec l'AXS-05, 2% avec le bupropion et 1,3% avec le placebo.
Ces résultats indiquent que l'association de dextrométhorphane et de bupropion représente une nouvelle approche thérapeutique pour l'agitation des malades d'Alzheimer, concluent les chercheurs.
La Food and Drug Administration (FDA) américaine a accordé au AXS-05 les statuts de Breakthrough Therapy et de Fast Track fans l'agitation associée à la maladie d'Alzheimer, indique Axsome Therapeutics. La biotech américaine évalue également son composé dans la dépression.
ld/ab/APMnews

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